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Aug 01, 2023

근이영양증 세포 사멸 메커니즘과 관련된 미토콘드리아 막 공극

사진 제공: jcomp / Freepik 신시내티 아동 병원의 과학자들이 이끄는 연구팀은 근이영양증(MD)의 근육 소모 증상을 예방할 수 있는 새로운 잠재적 접근법을 발견했습니다.

크레딧: jcomp / Freepik

신시내티 아동 병원의 과학자들이 이끄는 연구팀은 진행성 근육 괴사와 조기 사망을 특징으로 하는 유전 질환 계열인 근이영양증(MD)의 근육 소모 증상을 예방할 수 있는 새로운 잠재적 접근법을 발견했습니다. 새로 보고된 MD 마우스 모델 연구에서는 세포 사멸에서 미토콘드리아, 특히 MPTP(미토콘드리아 투과성 전이 기공)의 역할을 발견했습니다.

"우리는 근이영양증의 주요 질병 유발 성분을 미토콘드리아 투과성 기공에서 분리했습니다."라고 Cincinnati Children's 심장 연구소의 공동 이사이자 심혈관 생물학 부문 이사인 Jeffery Molkentin 박사가 말했습니다. “이 기공이 기능하지 못하게 하면 우리가 연구한 쥐 모델에서 영양 장애가 거의 완전히 사라졌습니다. 우리는 쥐의 수명이 1년이 넘도록 보호가 지속되는 것을 확인했습니다. 이는 인간의 수명이 약 40년에 해당합니다."

20년 넘게 근이영양증을 연구해 온 Molkentin은 팀이 Science Advances에 게재한 "ANT 의존성 MPTP가 근이영양증에서 괴사성 근섬유 사망의 기초가 됩니다"라는 제목의 논문의 교신저자입니다. 보고서에서 연구자들은 그들의 발견이 "... MD 및 기타 괴사성 질환에 대해 이전에 인식되지 않은 치료 접근법"을 지적할 수 있다고 제안했습니다.

근이영양증은 점진적인 근육 퇴행을 초래하는 밀접하게 관련된 30개 이상의 장애를 포함합니다. MD가 있는 개인은 걷는 능력을 상실할 수 있으며, 이 장애는 결국 다른 기관 기능을 방해합니다. “MD는 진행성 근육 소모, 근육 기능 저하, 조기 사망을 특징으로 하는 유전 질환 계열입니다.”라고 저자는 설명했습니다. 미국에는 약 250,000명의 사람들이 근이영양증을 앓고 있으며, 개선된 치료법으로 수명을 연장할 수 있지만 치료법은 발견되지 않았습니다.

영양분을 에너지로 처리하는 세포 내 작은 소기관인 미토콘드리아는 자체 막으로 둘러싸여 있습니다. 그러나 산화 스트레스나 칼슘 이온(Ca2+)의 병리학적 과부하에 노출되면 미토콘드리아는 막에 구멍을 엽니다. "미토콘드리아 투과성 전이 공극(MPTP)은 높은 매트릭스 Ca2+ 및 산화 스트레스에 반응하여 열리는 내부 미토콘드리아 막의 메가채널입니다."라고 저자는 지적했습니다. 과도한 칼슘의 유입으로 인해 소기관이 터지고, 이는 결국 근육 섬유를 죽게 만들고 결국 전체 근육 그룹을 낭비하게 됩니다.

이러한 미토콘드리아 기공 조절 세포 사멸 과정은 심장 마비 및 신경퇴행성 질환 후 심장 근육 손상을 비롯한 다양한 조건에서 관찰되었습니다. "MPTP 의존성 세포 사멸은 심장 허혈-재관류 손상, 근이영양증(MD), 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 포함한 여러 가지 중요한 인간 질병에 기여합니다."라고 연구자들은 계속 말했습니다. 그러나 그들은 “MPTP 현상을 설명하는 풍부한 데이터에도 불구하고 MPTP 자체의 분자적 정체성은 여전히 ​​논란의 여지가 있다”고 지적했다.

MPTP에는 두 개의 분자 구성요소가 있는 것으로 제안되었으며, 그 중 하나는 아데닌 뉴클레오티드 트랜스로카제(ANT) 단백질 계열일 수 있습니다. 새로 보고된 연구에서 Molkentin과 동료들은 MD의 δ-사르코글리칸(Sgcd) 유전자 삭제 마우스 모델을 사용하여 "이 모델을 다시 검토했습니다". 그들의 결과는 MD에서 미토콘드리아를 파괴하는 과정이 일어날 때 작용하는 메커니즘을 밝혀냈습니다.

그들의 연구에 따르면 ANT1을 암호화하는 Slc25a4와 CypD 단백질을 암호화하는 Ppif라는 두 개의 마우스 유전자가 함께 작용하여 원치 않는 기공 형성을 중재하는 것으로 나타났습니다. MD 모델 마우스를 대상으로 한 실험에서는 하나 또는 다른 유전자를 제어하는 ​​것만으로도 MD 진행이 느려지는 것으로 나타났습니다. 연구진은 "Slc25a4 유전자 결실은 분리된 병든 근육 미토콘드리아에서 MPTP 활성화를 둔감하게 하고 생체 내에서 MD 병리를 현저하게 감소시켰다"고 밝혔습니다. "... Slc25a4가 결여된 영양 장애 쥐는 세포 사멸과 MD 병리로부터 부분적으로 보호되었습니다." 두 유전자를 함께 삭제하면 질병 진행이 완전히 중단됩니다.