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Nov 12, 2023

TMIGD1 감소는 BANF1을 통해 대장염 및 장 장벽 기능 장애를 악화시킵니다.

BMC Medicine 21권, 기사 번호: 287(2023) 이 기사 인용 1 Altmetric Metrics 세부 정보 손상된 장 상피 장벽은 크론병(CD)의 주요 원인 중 하나입니다. 소설

BMC Medicine 21권, 기사 번호: 287(2023) 이 기사 인용

1 알트메트릭

측정항목 세부정보

파괴된 장 상피 장벽은 크론병(CD)의 주요 원인 중 하나입니다. 장 상피 장벽에 대한 새로운 분자 표적은 CD 치료에 필수적입니다. 막횡단 및 면역글로불린 도메인 함유 단백질 1(TMIGD1)은 세포 접착, 이동 및 장세포 분화를 조절하는 접착 분자입니다. 그러나 CD 및 장 상피 장벽에서 TMIGD1의 기능과 메커니즘은 거의 연구되지 않았습니다. 더욱이, TMIGD1과 CD의 임상 특징 사이의 연관성은 불분명합니다.

조절 장애 유전자를 확인하기 위해 CD 환자와 건강한 개인의 결장 점막에 대한 전사체 분석을 수행했습니다. 유전체학, 장 생검의 전사체학 및 혈청 단백질체학을 포함한 1000IBD 코호트의 다중 오믹스 통합은 유전자와 CD의 특성 간의 연관성을 확인했습니다. 염증은 세포주, 오가노이드 및 장 특이적 Tmigd1 녹아웃(Tmigd1INT-KO) 마우스에서 사이토카인 생산을 통해 평가되었습니다. 상피 장벽 완전성은 경상피 전기 저항(TEER), 세포주위 ​​투과성 및 정점 접합 복합체(AJC) 발현에 의해 평가되었습니다. 공동 면역침전, GST 풀다운 분석, 질량 분석법, 단백질체학 및 전사체 분석을 사용하여 다운스트림 메커니즘을 탐색했습니다.

Multi-omics 통합은 TMIGD1이 CD의 염증 특성과 부정적으로 연관되어 있음을 시사했습니다. TMIGD1은 CD 환자 및 생쥐 대장염 모델의 염증이 있는 장 점막에서 하향조절되었습니다. Tmigd1INT-KO 생쥐는 화학적으로 유발된 대장염에 더 취약했습니다. 상피 세포주 및 결장 오르가노이드에서 TMIGD1 녹다운은 세포주위 ​​투과성 증가 및 TEER 및 AJC 발현 감소로 입증되는 장 장벽 무결성 손상을 유발했습니다. 장 상피 세포의 TMIGD1 녹다운은 또한 전염증성 사이토카인 생성을 유도했습니다. 기계적으로 TMIGD1은 세포질 BAF 핵 조립 인자 1(BANF1)과 직접 상호 작용하여 NF-κB 활성화를 억제합니다. TMIGD1과 BANF1의 외인성 발현은 장 장벽 기능을 회복시키고 in vitro 및 in vivo에서 염증을 억제했습니다. TMIGD1 발현은 CD 환자의 항-TNF 치료에 대한 반응을 예측했습니다.

우리의 연구에서는 TMIGD1이 장 장벽 무결성을 유지하고 염증을 비활성화하여 CD에 대한 잠재적인 치료 표적임을 입증했습니다.

동료 검토 보고서

크론병(CD)은 종종 회장 말단, 결장 및 항문주위 부위에 협착이나 누공을 일으키는 만성 염증성 위장 질환입니다[1, 2]. 장 점막 장벽은 장 항상성 유지를 통해 크론병 발생에 중요한 역할을 하며 상피층, 점액층, 점막 면역 및 공생 미생물군으로 구성됩니다[3, 4]. 상피층은 내강에서 내부 환경을 물리적으로 분리하고, 점액 분비를 조절하고, 미생물군과 숙주 사이의 통신을 조절하고, 다양한 상피 세포 아형을 통해 면역 반응을 조절하는 데 관여하기 때문에 장 항상성의 초석입니다[5]. 상피 장벽 완전성 결함은 주로 밀착 접합, 유착 접합 및 데스모좀을 포함한 AJC(첨단 접합 복합체) 손상을 특징으로 합니다[6]. 염증성 손상 후 AJC 단백질의 조절 장애는 장 투과성을 증가시켜 대장염을 악화시킵니다[7]. 그러나 상피 완전성을 회복하고 염증을 완화하기 위한 새로운 분자 표적을 개발하려면 추가 연구가 필요합니다.

2개의 세포외 면역글로불린(Ig) 도메인, 1개의 막횡단 도메인 및 1개의 세포내 도메인으로 구성된 막횡단 및 면역글로불린 도메인 함유 1(TMIGD1)은 세포질에서 세포간 접합부로 운반됩니다[8]. TMIGD1은 솔 경계의 구성 요소이며 장 상피 세포의 미세 융모의 근위 기저 영역에 국한됩니다[9]. TMIGD1은 접착 수용체 및 종양 억제자로 기능합니다[10]. 브러시 경계에서 EBP50 및 E3KARP에 의해 모집된 TMIGD1은 미세 융모 형성을 유지합니다. TMIGD1은 moesin 및 ezrin과 같은 세포골격 연결 단백질에 결합하고 세포 접착 및 이동을 조절합니다 [11, 12]. TMIGD1은 또한 경상피 투과성을 조절하고 신세뇨관 상피 세포를 산화 손상으로부터 보호합니다[8]. 또한, TMIGD1은 정상 장 점막, 비폴립성 병변, 폴립성 병변 및 대장암에서 감소 추세를 보입니다[13]. TMIGD1은 G2/M 단계 및 장세포 분화에서 세포 주기 정지를 유도합니다. TMIGD1 결핍은 장 상피의 성숙을 손상시키고 마우스 미세융모의 기형 정점기저 조직을 유도합니다[13, 14]. TMIGD1 발현이 CD 점막에서 크게 감소하는 것으로 보고되었지만[15], CD 및 장 장벽에서 TMIGD1의 기능과 메커니즘은 거의 연구되지 않았습니다. 더욱이, TMIGD1과 CD의 임상 특징 사이의 연관성은 불분명합니다.